上海生科院等发现m6A修饰介导RNA降解的分子机制

　　8月25日，国际学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所国家蛋白质科学中心（上海）吴立刚研究组与复旦大学生命科学学院麻锦彪研究组合作的最新研究成果YTHDF2 destabilizes m6A-containing RNA through direct recruitment of the CCR4–NOT deadenylase complex。该研究发现YTHDF2通过直接招募CCR4-NOT脱腺苷酸化酶复合体而促使含有m6A修饰的RNA发生降解。

　　腺苷酸N6位置上的甲基化（m6A）是真核生物mRNA和长非编码RNA内部最常见的一种修饰。近年研究表明，m6A是一种动态可逆的RNA修饰，在多种生物学过程中发挥重要作用，包括干细胞的自我更新与分化、小鼠的生殖、酵母的减数分裂等。m6A可以被细胞内的多种蛋白质识别并结合，从而调控RNA的加工、翻译及稳定性。其中m6A结合蛋白YTHDF家族可以促进RNA的降解，但其介导的RNA降解途径及其分子机制尚属未知。该工作利用瞬间诱导表达系统监测RNA的降解过程，发现m6A修饰或YTHDF2的结合均能促进RNA的脱腺苷酸化（即RNA 3’末端poly(A)尾巴的去除）。研究人员对哺乳动物细胞内的多种脱腺苷酸化酶进行了相互作用的检测与功能筛选，最终确定CCR4-NOT脱腺苷酸化酶复合体为介导该过程的效应器。CCR4-NOT是一个九亚基复合体，包含具有催化活性的脱腺苷酸化酶CAF1与CCR4，以及支架蛋白CNOT1。进一步研究证明YTHDF2通过其N端区域与CNOT1的SH结构域发生直接相互作用，从而招募CCR4-NOT复合体，CAF1与CCR4作为主要脱腺苷酸化酶，促进了m6A RNA的脱腺苷酸化和降解。有趣的是，不仅位于mRNA 3’非翻译区的m6A修饰可以导致mRNA的降解，位于mRNA的蛋白质读码框(ORF)中的m6A修饰，以及长非编码RNA中的m6A修饰也通过同样的机制导致所在RNA的降解。上述研究揭示了m6A修饰介导mRNA和lncRNA降解的分子机制，为阐明RNA修饰调控基因表达这一现象增添了重要的一环。

　　杜好、赵雅为该论文共同第一作者，吴立刚、麻锦彪为共同通讯作者。该工作的数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心分子生物学技术平台的技术支持，经费上得到了国家基金委、国家科技部、上海市科委以及中国博士后科学基金会的支持。

　　YTHDF2结合RNA上的m⁶A修饰，并通过与CNOT1的直接相互作用招募CCR4-NOT脱腺苷酸化酶复合体，加速RNA的脱腺苷酸化与降解。